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空間トランスクリプトームアトラスにより肺の微細構造が明らかに

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空間トランスクリプトームアトラスにより肺の微細構造が明らかに

Communications Biology volume 6、記事番号: 879 (2023) この記事を引用 144 アクセス 2 Altmetric メトリクスの詳細 重症急性呼吸器症候群コロナウイルスに対する宿主反応の特徴付け

Communications Biology volume 6、記事番号: 879 (2023) この記事を引用

144 アクセス

2 オルトメトリック

メトリクスの詳細

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) に対する宿主の反応を分子レベルで特徴付けることは、ウイルスの病因を理解し、臨床的に関連するバイオマーカーを特定するために必要です。 しかし、ヒトでは、疾患発症時の肺宿主反応はまだ十分に理解されていません。 ここでは、空間トランスクリプトームアトラスを利用して、カニクイザルの肺感染症の急性期における肺の微細構造に特異的なCOVID-19遺伝子サインを特定しました。 ウイルス誘発細胞死に対する自然免疫応答は、活性化されたマクロファージ浸潤を含む肺胞領域で主に活性でした。 炎症を起こした血管領域では、抗ウイルス活性と組織損傷反応を媒介するインターフェロンおよび補体経路遺伝子の顕著な上方制御が示されました。 さらに、既知のバイオマーカー遺伝子は特定の微細構造で顕著に発現され、それらの一部はすべての微細構造にわたって普遍的に発現されました。 これらの発見は、SARS-CoV-2感染中に現れる肺の微細構造に焦点を当て、疾患進行の主要な要因と臨床的に適用可能なバイオマーカーを特定することの重要性を強調している。

2019 年コロナウイルス感染症 (COVID-19) を引き起こすウイルスである重症急性呼吸器症候群ウイルス (SARS-CoV-2) は、過去数年間に世界的なパンデミックを引き起こしました 1,2。 効果的なワクチンの開発により、流行地域に対する新型コロナウイルス感染症の脅威は軽減されましたが、新たな変異種の出現と回復した患者における再感染の可能性は、引き続き公衆衛生に対する脅威となっています。 新型コロナウイルス感染症の疾患範囲は、無症候性感染から、免疫調節不全や「サイトカインストーム」を伴うことが多い急性呼吸窮迫症候群（ARDS）まで多岐にわたります3。 特に、ARDS 患者はびまん性肺胞損傷を示し、それが肺水腫や呼吸不全を引き起こします。 重症例では血管内皮炎や血栓症も見られます4。 さらに、SARS-CoV-2 感染患者は、上皮組織や血管組織の病理学的変化のさまざまなパターンを伴う複雑な疾患の進行を示す可能性があり、場合によっては単一のパターンとして、または両方のパターンが同時に発生します5。 したがって、この疾患を完全に理解して管理するには、包括的な組織病理学的評価が必要です。

ウイルスの病因を理解し、臨床バイオマーカーを特定するには、SARS-CoV-2 に対する宿主の応答を分子レベルで定義することが必要です。 単一細胞またはバルク RNA シーケンスを使用すると、軽症および重症患者の予後を予測し、感染リスクの高い個人をスクリーニングすることが可能になります 6,7。 ただし、これらの結果は鼻腔スワブと血液サンプルの検査から得られたものです。 したがって、臨床治療の標的であるウイルス誘発性の組織損傷が、このような方法を使用して正確に反映されるかどうかは不明です。 注目すべきことに、空間トランスクリプトミクスの最近の進歩により、トポロジカル情報を失うことなく、ウイルスに対する宿主応答を単一細胞解像度で研究できるようになりました。 SARS-CoV-2に感染したヒト肺の空間分解トランスクリプトームにより、このウイルスが肺胞上皮細胞に感染し、感染部位に局所的な過剰炎症を誘発することが明らかになった8,9。 以前の研究では、ヒトにおける SARS-CoV-2 感染に対する宿主反応の肺内での不均一性が、特にウイルス分布に依存するインターフェロン反応に関して確認されました 10。 さらに、SARS-CoV-2に対する組織型特異的な反応が確認され、それぞれ肺胞、大気道、血管におけるマクロファージ活性化、サイトカイン経路、補体活性化に関連する遺伝子の顕著な発現が認められた11。

空間トランスクリプトーム解析を使用してウイルスの病因を解明するこれまでの試みは、重度の感染症で死亡した死亡患者からのサンプルを使用して行われました。 しかし、解剖サンプルは病気の末期段階で採取されるため、感染の初期段階での病気の進行メカニズムの理解には限界があります。 さらに、SARS-CoV-2 感染には既存の宿主免疫など多くの交絡因子がある 12,13 ため、臨床研究の結果を解釈する際には注意が必要です。 非ヒト霊長類（NHP）は系統発生的にヒトに最も近い動物であり、SARS-CoV-2に対するワクチン候補の有効性を評価したり、懸念される新たな変異種の病原性を特定したりするための動物モデルとして広く使用されている。 このようなモデルは、ウイルス感染の経路と量を確立できるだけでなく、研究目的に応じた長期的なサンプリングの機会も提供するため、ヒト患者の研究を支援するために不可欠です。 したがって、SARS-CoV-2感染の根本的なメカニズムをより深く理解するには、高度なNHPモデルを使用した空間トランスクリプトーム研究が必要です。

3 versus mock). For the bronchiolar ROIs, CD55, ISCU, MVP, PPP1CA, RABGAP1L, ST14, and TGM2 were significantly upregulated (fold-change of >2 versus mock). For the vascular ROIs, CFB, SERPING1, and TAPBP were significantly upregulated (fold-change of >2 versus mock) (Fig. 5). These gene signatures observed in alveolar, bronchiolar, and vascular ROIs indicate the possibility of identifying microstructure-specific biomarkers for acute SARS-CoV-2 infections./p>1). Volcano plot showing alveolar (b), bronchiolar (c), and vascular (d)-specific COVID-19 DEGs (versus mock, adjusted P-value < 0.05 and an absolute log2 fold-change >1)./p>90% with their most closely matched targets (n = 16,201) and provided enough signal to be detected, as reported in previous studies on other species38. The final outcome of spatial transcriptome analysis is represented by the counts of liberated oligos, which helps non-pathologists quantify gene expression data. However, a histopathological background is required for selecting ROIs for analysis. Furthermore, while comparing the expression between different tissue samples, a careful consideration is required for normalization strategy to reduce batch effects39. Despite these limitations, spatial transcriptomics is a powerful tool that can complement bulk or single-cell RNA sequencing, where topological information is lost and limited to single-time analysis. Notably, this study approach involving the use of FFPE tissue is applicable not only to newly prepared specimens, but also to archival specimens for diagnostic purposes./p>1)./p>